由美国癌症研究学会（AACR）主办的2022 AACR肿瘤年会已于4月8日（EST时间）盛大开幕，全球肿瘤领域专家齐聚大会，共同探讨肿瘤领域的学术前沿、分享最新的临床进展。
北京时间2022年4月9日凌晨，大会公布了洛拉替尼（Lorlatinib）Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新结果[1]。其中，超过3年的无进展生存期（PFS）受到广泛关注。
洛拉替尼突破性延长PFS至3年以上，临床获益趋势更佳
CROWN研究共纳入296例ALK阳性ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按1:1随机分为洛拉替尼组（n=149）和克唑替尼组（n=147）（图1）。自第一次期中分析至2021年9月20日，已继续随访约18.3个月，中位随访时间超过36个月。
图1. CROWN研究设计
研究主要终点为盲法独立中心评价（BICR）的PFS，此次公布的患者3年随访PFS数据显示，洛拉替尼组和克唑替尼组PFS中位随访时间分别为36.7个月和29.3个月，洛拉替尼继续显示出优于克唑替尼的临床疗效，其表现具有突破性意义（图2）。
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基于BICR评估的PFS结果显示：NR（洛拉替尼）vs. 9.3个月（克唑替尼）（95% CI 0.184-0.388）；
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3年PFS率结果显示：63.5%（洛拉替尼）vs. 18.9%（克唑替尼），洛拉替尼具有压倒性优势；
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ALK阳性晚期NSCLC初治患者一线洛拉替尼治疗后，疾病复发或死亡风险较克唑替尼降低73%（HR=0.27）。
图2. 意向治疗（ITT）人群研究结果
洛拉替尼治疗颅内病变进展缓慢，转移灶治疗优势明显
通过分层分析可以看到，无论是否伴有颅内转移，洛拉替尼都能延长晚期NSCLC患者的PFS【入组时已有脑转移患者的3年PFS率分别为50.3%（洛拉替尼组） vs. 无相关数据（克唑替尼组）；入组时无脑转移的患者的3年PFS率为68%（洛拉替尼组） vs. 22.7%（克唑替尼组）】（图3）。
图3 基线有/无脑转移患者的疗效（B/C图）
随访3年时，洛拉替尼组ITT人群颅内病变未发生进展的比例仍＞92%，而克唑替尼组已从44.1%（随访2年）降低至37.7%（图4A）。脑转移患者中，洛拉替尼组颅内无进展率72.8%，仅较随访2年时下降4.3%，而克唑替尼组随访18个月后已无相关数据（图4B）。无脑转移患者中，洛拉替尼的表现尤为惊人，在112例接受洛拉替尼治疗的患者中，仅1例发生颅内进展，提示洛拉替尼能有效阻遏脑转移发生，且3年无进展率与2年随访时持平（均为99.1%），高于克唑替尼组近50%（图4C）。可见，洛拉替尼延长ALK阳性晚期 NSCLC颅内进展时间的能力碾压克唑替尼（图3、图4）。
图4. ITT（A图）、脑转移（B图）无脑转移（C图）患者颅内进展时间
此外，研究次要终点中，BICR评估的ORR分别为77.2%（洛拉替尼组） vs. 58.5%（克唑替尼组）；中位缓解持续时间（DOR）为洛拉替尼组未达到 vs. 克唑替尼组9.6个月，洛拉替尼组均显示出了更好的获益趋势（图2）。
洛拉替尼组无新发AEs，安全性结果与期中分析一致
洛拉替尼治疗安全性结果与期中分析结果相似，没有出现新的安全信号（safety signal）事件。总体上，分别有76%和7%洛拉替尼组患者、及57%和10%克唑替尼组患者报告了3-4级全因不良事件（AEs）和导致治疗中止的AEs。洛拉替尼治疗相关AEs主要集中在血脂代谢异常，而克唑替尼治疗相关AEs以消化道症状为主。值得注意的是，洛拉替尼组AE引起的永久性停药率低于克唑替尼组（11/7.4% vs. 14/9.9%）。
图5. CROWN研究安全性数据
综上所述，无论是否伴有脑转移，洛拉替尼都使PFS超过3年患者的比例大幅增加。且与一代ALK-TKI克唑替尼相比，洛拉替尼永久停药率更低，具有良好的安全性。更新后的长期观察结果进一步证实了洛拉替尼的临床价值，对于既往未接受过系统治疗的晚期ALK阳性NSCLS患者，洛拉替尼是理想的一线治疗药物，能够安全、有效地延长患者的无进展生存期。期待洛拉替尼早日在中国获批上市，惠及更多ALK阳性NSCLC患者。
参考文献：
[1].Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.
